1930年，他任红22军军长时， 在江西信丰娶了19岁女学生萧菊英。次年，陈毅去开“肃反”会，归途遇白匪袭击。马死了，他却奇迹般活了下来。就在他步行绕路往家奔时，萧菊英认为丈夫已死，她跳井殉情了。

1932年重阳节，经李富春、蔡畅介绍，与18岁的兴国女红军赖月明结婚。1934年红军长征后，陈毅留守江西中央苏区，动员赖月明服从大局带头疏散回乡隐蔽、打游击。二人于10月20日分别。1937年国共合作抗日，南方红军三年游击战争结束，陈毅才得知，赖月明在被捕后跳崖自尽。陈毅于当年农历九月初一写下《兴国旅舍》：“兴城旅夜倍凄清，破纸窗前透月明；战斗艰难还剩我，阿蒙愧负故人情。”

其实，“叛徒告密被捕牺牲”是误传。赖月明并没有死，她在战斗中和组织失去联系后，流浪乞讨，被当保长的父亲抓回，卖给一个补鞋匠。第二年鞋匠客死他乡，赖月明又从传闻中得知陈毅被反动派挖了心肝。她找到一个负伤掉队的红军方良松结了婚之后，回乡务农，生下一女二男。

1937年在筹组新四军途中，陈毅在南昌遇到了率领上海战地服务团的胡兰畦，二人早年就是相识相知。此次相见后订下婚约。然而共产党不同意二人结婚，中国共产党东南局书记项英找胡兰畦谈话，要求胡兰畦隐蔽共产党员身份，以国民党部队少将身份继续做统战工作对革命更为重要。陈毅致信胡兰畦：“马革裹尸是壮烈牺牲；从容就义是沉默牺牲，为了革命，我们就吃下这杯苦酒吧。假如我们三年内不能结合，就各人自由，互不干涉。”

1940年，与张茜结婚，生长子陈昊苏，次子陈丹淮和三子陈晓鲁。张茜本名张春兰，陈毅在结婚前写《赞春兰》。