1949年9月30日，在中国人民政治协商会议第一届全体会议上，当选为中央人民政府委员。10月1日，出席中华人民共和国开国大典。10月19日，在中央人民政府委员会第三次会议上，被任命为中国人民革命军事委员会委员。10月至12月，同刘伯承等率部进军西南，解放川、康、滇、黔等省。11月23日，任中共中央西南局第一书记。12月2日，任西南军政委员会副主席。

1950年2月22日，任西南军区政治委员。是年，领导西南地区的土地改革、剿匪、政权建设、恢复和发展生产。

1951年，领导进军西藏工作。西藏和平解放。

1952年7月，调北京，任政务院副总理，兼任财政经济委员会副主任，后兼任政务院交通办公室主任和财政部长。

1953年10月，出席全国粮食工作会议，代表政务院作关于实行粮食统购统销的讲话。

1954年1月，在全国财政厅局长会议上讲话，提出要把国家财政放在经常的、稳固的、可靠的基础上；财政工作要有全局观念。4月，任中共中央秘书长。9月，任国务院副总理、国防委员会副主席、中共中央军事委员会委员。

1955年3月，在中国共产党全国代表会议上，代表中央作《关于高岗、饶漱石反党联盟的报告》。4月，在中共七届五中全会上，增选为中央政治局委员。

1956年9月15日至27日，中国共产党第八次全国代表大会召开，在会上作关于修改党的章程的报告，当选为中央委员。随后，在中共八届一中全会上，当选为中央政治局常务委员、中央委员会总书记。

1957年3月至4月，到山西、陕西、甘肃等地视察工作，宣传贯彻中共“八大”精神。5月15日，在中国新民主主义青年团第三次全国代表大会上，代表中共中央致祝词。11月，随毛泽东率领的中国党政代表团出访苏联，参加十月革命40周年庆祝大会、各国共产党和工人党代表会议。

1958年8月，出席中共中央政治局在北戴河举行的扩大会议。会议作出《关于在农村建立人民公社问题的决议》。9月至11月，到黑龙江、吉林、辽宁、广西、云南、贵州、四川等地视察工作。11月至12月，出席在武昌召开的中共八届六中全会，作关于人民公社若干问题决议的说明。

1959年1月，主持中共省、自治区、直辖市委员会书记会议并作报告和总结发言。会议主要讨论年度计划、工农业生产和市场安排等问题。4月，在中共八届七中全会上作关于经济工作和国家机构的人事配备的说明。9月，任中共中央军事委员会常务委员。

1960年1月，出席在广州召开的中央军委扩大会议。会议研究了人民解放军的战略方针和国防建设问题。2月，到河南、安徽、天津等地视察工作。3月25日，在中共中央天津会议上讲话，强调要正确宣传毛泽东思想，不要庸俗化。11月至12月，与刘少奇率中国党政代表团参加在苏联莫斯科举行的十月革命43周年庆典和81个国家的共产党、工人党代表会议。

1961年3月，出席中共中央在广州举行的工作会议。作反对平均主义等问题的发言。会议制定了《农村人民公社工作条例（草案）》（即“农业六十条”）。会后在广东考察。4月至5月，《农村人民公社工作条例（草案）》印发讨论后，和彭真到北京顺义、怀柔县搞调查研究，随后写信给毛泽东，就条例中有关供给制、粮食征购、公共食堂等问题提出意见。8月至9月，出席中共中央在庐山召开的工作会议。会议通过了由邓小平主持起草的《国营工业企业工作条例（草案）》（即“工业七十条”）和《中华人民共和国教育部直属高等学校暂行工作条例（草案）》（即“高教六十条”）。

1962年2月6日，在扩大的中央工作会议（又称“七千人大会”）上讲话，强调要发扬党的的革命传统，加强民主集中制。7月7日，在共青团三届七中全会上发表讲话，提出要恢复农业生产，在生产关系上不能完全采取一种固定不变的形式，哪种形式能够比较容易比较快地恢复和发展农业生产，就采用哪种形式。

1963年7月，率中国共产党代表团赴莫斯科，同苏联共产党代表团举行会谈，坚决维护中国共产党的独立自主原则。

1964年6月19日，在共青团第九次全国代表大会上，代表中共中央作政治报告。7月，到吉林、黑龙江等地视察工作。

1965年3月，针对江青等对文艺界人士和文艺作品的错误批判，在主持召开的中央书记处会议上提出严厉批评。11月至12月，到四川、贵州、云南等地视察工作。