公元203年（建安八年），程普随孙权出征江夏，回师路过豫章，单独领军讨伐乐安，不久平定。
公元208年（建安十三年），程普代替太史慈驻防海民昏，与周瑜分任左右督，在乌林打败曹操。
公元209年（建安十四年），程普随周瑜攻打南郡，击走曹仁。拜为裨将军，领江夏太守，治沙羡，食四县邑。
公元210年（建安十五年），周瑜去世，程普代领南郡太守。孙权分荆州与刘备后，程普复还领江夏，迁荡寇将军，不久逝世。
据《吴书》记载：程普曾杀背叛者数百人，投尸于火中，程普即日得病甚重，百余日后病卒。
而据《程氏宗谱》和瑞昌地方志里所记载：程普于建安二十年病逝，死后葬于桂林岗。
孙权称尊号时，追论程普之功，封其子程咨为亭侯。